Peptidläkemedel definieras vanligtvis som polymerer sammansatta av amidbindningar med färre än 40 aminosyrarester. På grund av den höga receptoraktiviteten och selektiviteten för peptidläkemedel med låg risk för biverkningar har det varit ett starkt intresse för peptider från läkemedelsindustrin. Under denna period fanns det också många stjärnläkemedel, som huvudsakligen koncentrerades i metabolisk sjukdomsindustri, såsom GLP-1-analog somalutid, gastriska hämmande peptid-glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) Tesiparatid och andra dubbla receptor-agonister. Dessutom med ökningen av PDC- och RDC -läkemedel. För närvarande inkluderar beredningsmetoderna för polypeptidläkemedel huvudsakligen kemisk syntes och biologisk jäsning. Bioformentation används huvudsakligen för att producera långa peptider. Fördelarna är låga produktionskostnader, men oförmågan att införa onaturliga aminosyror i peptidsekvensen och oförmågan att utföra olika dekorationer i peptidkedjan. Därför är dess tillämpning också mycket begränsad. Metoder för kemisk syntes inkluderar syntes av fast fas och vätskefassyntes. Syntes med fast fas har en betydande fördel jämfört med vätskefas syntes: Ett överskott av material kan användas för reaktionen för att säkerställa fullständig koppling. Överskott av aminosyror, krympningsmedel och biprodukter kan avlägsnas genom enkla rengöringsoperationer, undvika komplexa efterbehandlings- och reningsoperationer och förbättra arbetseffektiviteten, så fastfas-syntesmetoden har varit den mest använda. "Kemisk syntes råvaror för syntes av peptider inkluderar utgångsmaterial, reagens och lösningsmedel." Deras kvalitet, särskilt kvaliteten på det ursprungliga materialet, kan ha en annan inverkan på API: s kvalitet. Startmaterialet hänvisar huvudsakligen till de garanterade aminosyrorivaten för peptidkedjemodifierade fettsyror, polyetylenglykol, etc. Som viktiga strukturella fragment klassificeras de som material i API -strukturen, som är direkt relaterad till API: s kvalitet. Därför bör vi fokusera på kontrollen av utgångsmaterialet.
I. Rationalisera det ursprungliga materialvalet
ICHQ11 föreslår tydligt att om en kemisk produkt som säljs på marknaden används som ett initialt råmaterial, behöver den sökande normalt inte diskutera dess rimlighet. Kemiska produkter som säljs på marknaden kan i allmänhet användas inte bara som utgångsmaterial för läkemedel, utan kan också säljas på icke-farmaceutiska marknader. Anpassade och syntetiserade föreningar tillhör inte de kemiska produkter som säljs på marknaden. Även om det inte finns någon icke-medicinsk marknad för att skydda aminosyror för att möta ICHQ11-definitionen av kemikalier som säljs på marknaden, är de kompakta, kemiskt distinkta och strukturellt tydliga, enkla att isolera och rena och kan identifieras och testas med vanliga analysmetoder. De har stabila kemiska egenskaper och är enkla att lagra, transportera och syntetisera
Ii. Kontroll av relevanta ämnen i utgångsmaterialet
De ovannämnda skyddande aminosyrorna är införlivade i API -strukturen som en viktig strukturell del, som är direkt relaterad till API: s kvalitet. Därför bör vi strikt kontrollera föroreningsinnehållet i det initiala materialet, förstå omvandlingen och borttagningen av dessa föroreningar i den etablerade processen och slutligen klargöra förhållandet mellan dem och föroreningarna i API.
Förståelse av utgångsmaterial för polypeptidläkemedel
För det tredje lösningsmedelsresten i det initiala materialet
I allmänhet, med tanke på specificiteten för fast fasgenerering av peptider, kommer en stor mängd lösningsmedel att användas för att rengöra peptidhartset efter att ha slutfört varje steg i aminosyrakoppling och lossning från skydd. Råpeptider erhållna genom att spricka peptidhartset kommer också att göras av HPLC och frystorkad. Således finns det liten risk att den lilla mängden lösningsmedel som är fäst vid de skyddande aminosyrorna kommer att levereras till det slutliga API. Särskild uppmärksamhet bör emellertid ägnas åt rester av acetat-, butylacetat- och alkohollösningsmedel, eftersom dessa lösningsmedel kan orsaka biverkningar med aktiva aminosyror eller peptidkedjor under aktiv koppling av aminosyror. Under aminosyrakoppling kommer till exempel den återstående ättiksyran att reagera med den exponerade aminogruppen på peptidkedjan, vilket resulterar i den stängda änden av peptidkedjan; Under aminosyraktivitet kan det återstående alkohollösningsmedlet reagera med den aktiva karboxylgruppen, vilket leder till passivering av den aktiva aminosyran, vilket minskar motsvarigheten till aminosyran och i slutändan resulterar i ofullständig aminosyrakoppling och brist på peptidföroreningar. Företaget kontrollerar butylacetat, alkohol, metanol och ättiksyra i COA och tar en aminosyra från Zheng Yuan Biochemical som ett exempel. Standarden för butylacetat var ≤0,5% butylacetat, vilket faktiskt detekterades vara 0,10%. Enligt ICHQ3C, butylacetat för tre typer av lösningsmedel, ställer in standarden för 0,5% eller mindre i linje med kraven i ICHQ3C, men med tanke på butylacetatamino -acetyleringen kan leda till risken, också hantera butylacetat för att standardisera forskning, för att bestämma en mer lämplig standard.
Posttid: 2025-07-02