Peptidläkemedel definieras generellt som polymerer sammansatta av amidbindningar med färre än 40 aminosyrarester.På grund av den höga receptoraktiviteten och selektiviteten hos peptidläkemedel med låg risk för biverkningar har det funnits ett stort intresse för peptider från läkemedelsindustrin.Under denna period fanns det också många stjärnläkemedel, som huvudsakligen var koncentrerade till industrin för metabola sjukdomar, såsom GLP-1-analog somalutid, gastrisk hämmande peptid (GIP) glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) tesiparatid och andra dubbla -receptoragonister.Dessutom med ökningen av PDC- och RDC-läkemedel.För närvarande inkluderar framställningsmetoderna för polypeptidläkemedel huvudsakligen kemisk syntes och biologisk fermentering.Biofermentering används främst för att producera långa peptider.Fördelarna är låga produktionskostnader, men oförmågan att införa onaturliga aminosyror i peptidsekvensen och oförmågan att utföra olika dekorationer på peptidkedjan.Därför är dess tillämpning också mycket begränsad.Kemiska syntesmetoder inkluderar fastfassyntes och flytandefassyntes.Fastfassyntes har en betydande fördel jämfört med vätskefassyntes: ett överskott av material kan användas för reaktionen för att säkerställa fullständig koppling.Överskott av aminosyror, krympningsmedel och biprodukter kan avlägsnas genom enkla rengöringsoperationer, undvikande av komplexa efterbearbetnings- och reningsoperationer och förbättrad arbetseffektivitet, så fastfassyntesmetoden har varit den mest använda."Råmaterial för kemisk syntes för syntes av peptider inkluderar utgångsmaterial, reagens och lösningsmedel."Deras kvalitet, särskilt kvaliteten på det ursprungliga materialet, kan ha en annan inverkan på kvaliteten på API:et.Utgångsmaterialet avser främst de garanterade aminosyraderivaten för peptidkedjemodifierade fettsyror, polyetylenglykol etc. Som viktiga strukturella fragment klassificeras de som material i API-strukturen, vilket är direkt relaterat till kvaliteten på API.Därför bör vi fokusera på kontrollen av utgångsmaterialet.
I. Rationalisera det inledande materialvalet
ICHQ11 föreslår tydligt att om en kemisk produkt som säljs på marknaden används som en initial råvara, behöver sökanden normalt inte diskutera dess rimlighet.Kemiska produkter som säljs på marknaden kan i allmänhet användas inte bara som utgångsmaterial för läkemedel, utan kan också säljas på icke-farmaceutiska marknader.Skräddarsydda och syntetiserade föreningar tillhör inte de kemiska produkter som säljs på marknaden.Även om det inte finns någon icke-medicinsk marknad för att skydda aminosyror för att uppfylla ICHQ11-definitionen av kemikalier som säljs på marknaden, är de kompakta, kemiskt distinkta och strukturellt klara, lätta att isolera och rena, och kan identifieras och testas med vanliga analytiska metoder .De har stabila kemiska egenskaper och är lätta att lagra, transportera och syntetisera
Ii.Kontroll av de relevanta ämnena i utgångsmaterialet
De ovan nämnda skyddande aminosyrorna är inkorporerade i API-strukturen som en viktig strukturell del, vilket är direkt relaterat till API:ets kvalitet.Därför bör vi strikt kontrollera föroreningsinnehållet i det ursprungliga materialet, förstå omvandlingen och avlägsnandet av dessa föroreningar i den etablerade processen och slutligen klargöra förhållandet mellan dem och föroreningarna i API.
Förståelse av polypeptidläkemedelsutgångsmaterial
För det tredje, lösningsmedelsresten i det ursprungliga materialet
I allmänhet, givet specificiteten för generering av peptider i fast fas, kommer en stor mängd lösningsmedel att användas för att rengöra peptidhartset efter att ha fullbordat varje steg av aminosyrakoppling och frigörande från skydd.Råpeptider som erhålls genom att knäcka peptidhartset kommer också att tillverkas med HPLC och frystorkas.Det finns således liten risk att den lilla mängd lösningsmedel som är fäst vid de skyddande aminosyrorna kommer att levereras till det slutliga API:et.Särskild uppmärksamhet bör dock ägnas åt rester av acetat-, butylacetat- och alkohollösningsmedel, eftersom dessa lösningsmedel kan orsaka biverkningar med aktiva aminosyror eller peptidkedjor under aktiv koppling av aminosyror.Till exempel, under aminosyrakoppling, kommer den kvarvarande ättiksyran att reagera med den exponerade aminogruppen på peptidkedjan, vilket resulterar i den slutna änden av peptidkedjan;Under aminosyraaktivitet kan det kvarvarande alkohollösningsmedlet reagera med den aktiva karboxylgruppen, vilket leder till passivering av den aktiva aminosyran, vilket minskar ekvivalenten av aminosyran och slutligen resulterar i ofullständig aminosyrakoppling och avsaknad av peptidföroreningar.Företaget kontrollerar butylacetat, alkohol, metanol och ättiksyra i COA, med en aminosyra från Zheng Yuan Biochemical som exempel.Standarden för butylacetat var ≤0,5 % butylacetat, vilket faktiskt detekterades vara 0,10 %.Enligt ICHQ3C, butylacetat för tre typer av lösningsmedel, sätta standarden för 0,5% eller mindre i linje med kraven i ICHQ3C, men med tanke på butylacetat aminoacetylering kan leda till risken, också ta itu med butylacetat för att standardisera forskning , för att fastställa en mer lämplig standard.
Posttid: 2023-aug-29