Zikonotidpolyacetat, marknadsförd som prialt, är en 27-aminosyra, tre-disulfidpeptidtoxintoxintrodiserad från South Pacific Marine Snail Conus Magus. Det är den första av en ny klass av neuroterapeutiska läkemedel, som tillhör N-typ kalciumkanalblockerare (NCCB). Den binder selektivt till elektrosensitiva kalciumkanaler av N-typ i dendriter och axonterminaler, vilket hämmar initiala nociceptiva stimulansafferenter. Det är indicerat för patienter med svår kronisk smärta som kräver intratekal behandling och som har dålig tolerans eller dålig effekt till andra smärtstillande metoder, såsom systemiska smärtstillande medel eller intratekal morfin. "Intratekal zikonotidpolyacetat är effektivt för behandling av postherpetisk neuralgi, phantom-lemmssmärta, HIV-relaterad neuropatisk smärta, eldfast cancersmärta och efter kirurgisk smärta."
Zikonotidpolyacetat är ett syntetiskt ω-MⅶA-konotoxin som ursprungligen rapporterades som en polypeptidkomponent i ett hallucinogent konotoxin. Dess aminosyrasekvens består av 25 aminosyror: Cys-Lys-Glys-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-cys-Thr-Gly-cys-arg-SCR-Gly-Lya-Cys-amis. Den farmakologiska aktiviteten hos denna polypeptid är beroende av intakta disulfidbindningar, och dessa anslutningar är viktiga determinanter för molekylstruktur. 3D -strukturen av zikonotidpolyacetat erhölls med NMR. Disulfidbindningarna C1-C16, C8-C20 och C15-C25 viker polypeptiden till en ω-korsning, vilket visar egenskaperna hos ω-familjen. Dessutom finns en 3-strängad p-vik i strukturen, vilket ytterligare förbättrar dess stabilitet. Ytan på zikonotidpolyacetat uppvisar en hög grad av hydrofilicitet på grund av interaktion mellan laddning och aminosyras polaritet.
Strukturen för zikonotidpolyacetat visar dess potential som ett läkemedel: för det första, längden på aminosyrasekvensen och dess vikning för att bilda den aktiva strukturen ger nya möjligheter för konstgjord syntes och klinisk applicering; För det andra gör molekylens hydrofilicitet det enkelt att bilda en hydratiserad läkemedelsform; För det tredje kan stabiliteten hos zikonotidpolyacetat påverkas av oxidationsmedel eller reducera medel såsom syre på grund av disulfidbindningen och metioninet vid position 12; Slutligen begränsar dess relativa storlek och hydrofilicitet dess förmåga att penetrera vävnader, vilket innebär att zikonotidpolyacetat kan levereras direkt till cellulär region för riktad terapi för optimala resultat. Farmakologisk handling
Intratekal zikonotidpolyacetat är effektivt i vissa gnagarmodeller av smärta, såsom inflammatorisk smärta och kronisk neuropatisk smärta. Dessutom påpekar dessa resultat också tydligt att zikonotidpolyacetat uppnår sin smärtstillande effekt genom att verka på N-VSCC-målet.
Den kliniska verkningsmekanismen för detta läkemedel är okänd. Djurstudier har visat att det kan binda till och blockera kalciumkanaler av N-typ i de ytliga primära nociceptiva afferenta nerven i ryggradens rygghorn, och därmed hämma frisättningen av excitatoriska neurotransmittorer från terminalerna i den primära afferent nervnödet att motstå uppfattningen av skada.
Strukturen för zikonotidpolyacetat består av tre disulfidbindningar, bildar en kompakt och styv struktur och innehåller fyra asymmetriska slingor. Detta gör det möjligt att binda till NCC: er med hög affinitet och selektivitet, vilket därmed reversibelt blockerar tillströmningen av kalciumjoner och hämmar neuronal excitabilitet och neurotransmitter frisättning. Djurstudier har visat att zikonotidpolyacetat kan minska smärta i en experimentell råttmodell på ett reversibelt och dosberoende sätt. Dessutom kan zikonotidpolyacetat ha specifika effekter på smärtreceptorer. När den applicerades direkt på platsen för nervskada hos råttor reducerade zikonotidpolyacetat termisk hyperalgesi och mekaniskt utlöste smärta, men hade ingen effekt på normala råttnerver. Zikonotidpolyacetat ledde inte till tolerans för den smärtstillande effekten när den administrerades till råttor genom intratekal injektion. Till skillnad från morfin inducerade intratekal injektion av zikonotidpolyacetat inte andningsdepression hos råttor när en antinociceptiv dos användes. "Efter intratekal administrering av zikonotidpolyacetat (1, 5, 7,5 eller 10 μg per timme) hos 24 patienter med kronisk smärta noterades ingen dos - eller tidsrelaterade förändringar i andningsfrekvens, puls och blodtryck och inga förändringar i fysiska eller psykiska bedömningar." In vitro -studier visade att zikonotidpolyacetat delvis blockerade frisättningen av noradrenalin utan att påverka frisättningen av GABA och glutamat och inte blockerade nikotiniska acetylkolinreceptorjonkanaler i neuroner.
Posttid: 2025-07-16